家族性高胆固醇血症（FH）：遗传性高胆固醇的诊断、风险与治疗——新加坡心脏科医生解析

陈葆芬医生 [MBBS, MRCP, FRCP (英国皇家内科医学院), FAMS (心脏科)] 是新加坡的心脏科顾问医生，专注于血脂管理与心血管风险评估。

家族性高胆固醇血症：当高胆固醇源于基因

大多数被告知胆固醇偏高的人，都会听到同样的建议：改善饮食、多运动、服用他汀类药物。对许多人来说，这是正确的处理方式。

但对于家族性高胆固醇血症（FH）患者而言，情况完全不同。他们的胆固醇偏高，是因为基因，而不是生活方式。对很多FH患者来说，仅靠他汀类药物也无法达到LDL目标值。

FH是最常见的遗传性心血管疾病之一，但在新加坡严重漏诊。大多数FH患者并不知道自己患有此病。

简而言之：家族性高胆固醇血症是一种遗传性疾病，从出生起就导致LDL胆固醇极高。若不治疗，会导致过早发生冠心病。早期诊断和适当治疗可以显著降低这一风险。本文解释FH是什么、如何诊断、谁处于风险中，以及如何治疗。

什么是家族性高胆固醇血症？

家族性高胆固醇血症是一种影响肝脏清除血液中LDL胆固醇能力的遗传性疾病。

在健康的肝脏中，LDL受体就像"停靠站"，能够捕获并清除血液中循环的LDL颗粒。FH患者由于基因突变——最常见的是编码LDL受体的LDLR基因——这些受体要么缺失、数量减少，要么功能异常。

结果是，LDL胆固醇从出生起就在血液中积累，水平远高于正常饮食或生活方式所能产生的程度。

杂合子FH（从一位父母处遗传了一个突变基因副本）是较常见的类型，约影响每200至300人中的1人。未经治疗的患者，LDL胆固醇通常在5至10 mmol/L之间。

纯合子FH（从父母双方各遗传了一个突变副本）则极为罕见，约影响每25万至30万人中的1人，LDL水平更为严重，通常超过13 mmol/L。若不积极治疗，纯合子FH可在儿童期就引发心血管事件。

为什么FH是严重疾病？

FH的心血管风险，不仅仅是一次偏高的检测数值。它是从儿童期甚至更早开始，数十年持续暴露于极高LDL胆固醇的累积结果。

一位未经治疗的杂合子FH患者，在进入中年之前，可能已经积累了20至30年的动脉粥样硬化斑块负担。这就是为什么FH与以下情况密切相关：

• 心脏病发作年龄显著早于普通人群，男性通常在40至50多岁，女性略晚

• 直系亲属中有过早发生冠心病的情况

• 肌腱黄色瘤：通常出现在跟腱或指关节处的黄色胆固醇沉积（部分患者有此表现）

• 角膜弧：角膜边缘出现灰白色弧线，在年轻患者中可能提示血脂偏高

值得强调的是，治疗能够显著改善预后。FH患者若能早期发现并接受适当治疗，心血管结局会有实质性改善。关键在于诊断。

FH在新加坡有多普遍？

FH约影响每200至300人中的1人，比许多广为人知的遗传病更为常见。在新加坡550万人口中，估计有约1.8万至2.7万名FH患者。

然而FH严重漏诊。全球估计只有约10%的病例被识别。在新加坡，患者和非专科临床医生对FH的认知仍然有限。

这意味着，许多FH患者要么未接受治疗，要么仅按普通高胆固醇处理，没有得到其遗传风险所需的更积极管理。

对于在新加坡生活的华人家庭而言，这一点尤为值得关注。 FH在所有族裔中均有发生，若家族中有成员在较年轻时发生心脏病，或LDL始终难以控制，FH的可能性值得认真评估。

FH如何诊断？

FH是一种临床诊断，综合以下多项依据：

• LDL胆固醇水平——尤其是极高时（成人超过5 mmol/L，儿童超过4 mmol/L）

• 个人及家族史——尤其是直系亲属中有早发心血管疾病（父亲或兄弟在55岁前，母亲或姐妹在65岁前）

• 体格检查——年轻患者是否有肌腱黄色瘤或角膜弧

• 基因检测——确认诊断，并识别可能受影响的家庭成员

目前有多个评分系统用于规范FH的临床诊断。

荷兰脂质诊所网络（DLCN）标准在国际上和新加坡广泛使用，综合家族史、临床病史、体格检查和LDL水平进行评分：8分以上提示确定FH，6至8分提示可能FH，3至5分提示疑似FH。

基因检测虽非临床管理的必要条件，但在级联筛查中尤为有价值——用于识别可能受影响的其他家庭成员。

级联筛查：为什么家庭成员也应接受检测

FH遵循常染色体显性遗传模式。这意味着，确诊FH患者的直系亲属（父母、兄弟姐妹和子女），每人都有50%的概率携带相同突变。

级联筛查——系统性地对已确诊患者的家庭成员进行检测——是降低FH相关心血管事件最具成本效益的策略之一。早期发现并治疗一位受影响的亲属，可以预防一场原本可能在其40至50多岁发生的心脏病发作。

如果您被确诊为FH，我建议您与兄弟姐妹和成年子女讨论检测事宜。对于有FH家族史的儿童，可从5至10岁起考虑进行胆固醇检测。

您或家人可能患有FH？WhatsApp陈医生咨询

为什么饮食和生活方式对FH远远不够

这是让许多FH患者感到沮丧的一点——他们往往被告知"先尝试改变饮食"。

由于FH是LDL受体功能的遗传性缺陷，饮食调整对其影响极为有限。一位饮食极佳的FH患者，LDL胆固醇仍然会是正常水平的数倍。生活方式干预仍然值得推荐——为了整体心血管健康——但它无法替代FH的药物治疗。

同样，仅从低强度他汀开始、采取"观望"态度，对大多数FH患者并不合适。LDL从出生起就已偏高，时钟早已开始计时。

FH如何治疗

FH的治疗比普通高胆固醇更为积极，因为LDL水平更高，风险也更大。

高强度他汀治疗

一线治疗是高强度他汀治疗，通常为瑞舒伐他汀20至40 mg或阿托伐他汀40至80 mg每日服用。这些药物可使LDL从基线降低50至60%。对许多杂合子FH患者而言，这是有意义的降低——但可能仍不足以达到推荐的LDL目标值。

依折麦布（Ezetimibe）

依折麦布可在他汀基础上进一步将LDL降低15至20%。高强度他汀联合依折麦布的组合，现已成为FH管理的标准方案，是考虑注射类疗法前的推荐选择。

PCSK9抑制剂

对于在最大耐受剂量他汀和依折麦布治疗下仍未达到LDL目标值的患者——这在FH中很常见——PCSK9抑制剂是有指南支持且高度有效的治疗选择。在现有治疗基础上，可进一步将LDL降低50至60%。

FH是国际和新加坡指南中PCSK9抑制剂治疗最明确的适应证之一。

siRNA疗法（每半年注射一次）

新型siRNA注射疗法在初始给药后，每半年注射一次，也是需要进一步降低LDL或希望减少注射频率的FH患者的一个选择。

FH的LDL目标值

• 无已确诊心血管疾病的FH患者：LDL目标值低于2.6 mmol/L（部分指南建议低于1.8 mmol/L，考虑到终身风险）

• 合并已确诊心血管疾病或极高风险FH患者：LDL目标值低于1.4 mmol/L

这些目标值远低于普通高胆固醇管理的要求，反映了FH更高的终身风险。

如果您怀疑自己或家人可能患有家族性高胆固醇血症（FH），欢迎 WhatsApp 陈医生咨询。

就诊FH专科评估时会有什么？

如果怀疑FH，专科就诊通常包括：

• 详细的个人和家族史采集，重点关注直系亲属心血管事件的发生年龄

• 回顾所有既往胆固醇检测结果及其变化趋势

• 体格检查，寻找肌腱黄色瘤等临床体征

• LDL-C测量，并使用DLCN等标准进行风险分层

• Lp(a)检测——FH患者中Lp(a)偏高更为常见，会进一步增加风险

• 讨论家庭成员的级联筛查

• 根据FH严重程度和整体心血管风险制定个性化治疗方案

结语

家族性高胆固醇血症是一种常见、漏诊率高、但高度可治疗的疾病。若不治疗，会导致过早发生心脏病。早期发现并得到适当管理，风险可以得到实质性降低。

如果您的LDL胆固醇极高、有早发心脏病的强烈家族史，或曾被告知胆固醇偏高是"遗传性的"，正式的FH评估是值得进行的。一次就诊，可以明确您的诊断、风险和治疗选择。

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无需转诊。诊所位于格莱美医院（Gleneagles Hospital）和圣安德烈医院（Mount Alvernia Hospital），通常可在一至两天内安排就诊。

关于陈葆芬医生

陈葆芬医生是新加坡的心脏科顾问医生，专注于血脂管理，包括家族性高胆固醇血症的诊断与治疗、Lp(a)评估、他汀不耐受，以及先进的注射类血脂疗法。

她为疑似或确诊FH的患者提供结构化、个性化的评估，并为家庭成员的级联筛查提供指导。

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常见问题

我身材纤细、饮食健康，也可能患有FH吗？

是的。FH是影响肝脏LDL受体功能的遗传性疾病，与饮食、体重或生活方式无关，也不会因生活方式的改变而消失。许多FH患者因为生活健康，对自己偏高的LDL感到困惑。这正是FH被漏诊的原因之一。

我怎么知道自己的高胆固醇是遗传性的还是生活方式导致的？

几个特征提示遗传性原因：LDL极高（成人超过5 mmol/L）、有早发心脏病或极高胆固醇的家族史、尽管饮食良好和坚持运动LDL仍偏高，以及排除糖尿病或甲状腺功能减退等其他原因后仍持续偏高。使用荷兰脂质诊所网络评分等临床标准进行专科评估，有助于明确诊断。

什么样的LDL水平提示FH？

成人未经治疗的LDL超过5 mmol/L，或儿童超过4 mmol/L，尤其结合相关家族史，提示FH可能。但如果患者已在接受降脂治疗，FH也可能在较低的LDL水平下存在。"未经治疗LDL"的推算——即根据当前用药调整后的LDL——是FH评估的重要组成部分。

我父亲40多岁就心脏病发作了。我需要接受检测吗？

是的。直系亲属过早发生心血管疾病——尤其是男性在55岁前、女性在65岁前——是FH筛查最重要的指标之一。即使您自己的胆固醇在标准检测中看起来正常，包含Lp(a)和FH标准的专科评估也是值得的。

FH会影响儿童吗？

是的。FH患者的子女有50%的概率遗传该病。有FH家族史的儿童，可从5至10岁起考虑胆固醇检测。早期识别有助于在儿童期进行生活方式指导，并在成年后更早做出治疗决策。

FH能治愈吗？

FH无法以传统意义上的方式治愈，因为它是遗传性疾病。但它是高度可管理的——通过适当的药物治疗，FH患者的心血管风险可以得到实质性降低。这种疾病需要终身管理和监测。

我的兄弟/姐妹被诊断为FH，我需要检测吗？

是的。确诊FH患者的直系亲属，每人都有50%的概率携带相同突变。这就是级联筛查——它是在心血管事件发生之前，识别高风险个体最重要的策略之一。

在新加坡，FH的治疗费用很高吗？

FH的治疗费用因所选方案而异。他汀类药物和依折麦布的费用相对可控。对于需要PCSK9抑制剂或siRNA注射疗法的患者，费用会更高，但许多商业保险计划——包括企业团体保险——可能涵盖符合适应证的治疗费用。就诊时可与诊所团队讨论保险覆盖情况。